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【研究成果】脳組織において狙った細胞の神経伝達物質受容体の活性化に成功―記憶・学習のメカニズム解明に期待―

掲載日:2022/06/17

合成・生物化学専攻の浜地 格 教授及び小島 憲人 博士(2021年度 博士課程卒)は、名古屋大学、慶應義塾大学と共同で、神経回路の役割を明らかにするために、グルタミン酸受容体を細胞種選択的に活性化できる新たな方法論「配位ケモジェネティクス法」を開発しました。

私たちの脳に存在する1,000億個もの神経細胞は、シナプスを介して互いに結合してさまざまな神経回路を形成します。シナプスにおいて主要な情報伝達を担っているのは、神経伝達物質であるグルタミン酸とその受容体(グルタミン酸受容体)です。グルタミン酸受容体は、情報伝達に加えて記憶・学習などの高次機能に必須の役割を果たすと考えられています。しかしグルタミン酸受容体は、さまざまな種類の神経細胞に発現しているため、どの神経回路のどのシナプスに存在する受容体が重要であるのかについては、従来の実験法では解析が困難でした。本研究では、運動機能や運動学習を支える小脳神経回路において重要な役割を果たす代謝型グルタミン酸受容体1型 (mGlu1)に着目しました。まず、本研究グループは、天然リガンド(グルタミン酸)との親和性を維持したmGlu1変異体を見出し、その変異体を選択的に活性化できる人工化合物(Pd(bpy)およびPd(sulfo-bpy))を開発しました。次に、ゲノム編集技術によりmGlu1変異体を発現する遺伝子改変マウスを作製し、そのマウスから得られる小脳切片にPd(sulfo-bpy)を投与することによって、mGlu1が関わる高次脳機能(小脳長期抑圧)を選択的に誘起できました。さらに、アデノ随伴ウィルス用語解説4を用いて、マウス小脳内の標的とする神経細胞種にmGlu1変異体を選択的に発現させ、細胞種選択的にmGlu1を活性化させることにも成功しました。本手法(配位ケモジェネティクス法)はmGlu1だけでなく、他のグルタミン酸受容体にも適用可能であり、グルタミン酸受容体が関わる神経回路の解明が大幅に加速すると期待されます。

本研究成果は、2022年6月16日に国際学術誌「Nature Communications」オンライン版で公開されました。

【研究成果】脳組織において狙った細胞の神経伝達物質受容体の活性化に成功―記憶・学習のメカニズム解明に期待―

配位ケモジェネティクスによるmGlu1の活性化(a)mGlu1の構造およびグルタミン酸結合による活性化の模式図(b)配位ケモジェネティクスによるmGlu1活性化の模式図(c)グルタミン酸およびPd(bpy)の濃度依存性。mGlu1(N264H)はPd(bpy)で活性化される。また、グルタミン酸の濃度依存性は野生型mGlu1と比較してほとんど変化しない。

詳しい研究内容について

脳組織において狙った細胞の神経伝達物質受容体の活性化に成功―記憶・学習のメカニズム解明に期待―

研究者情報

濵地 格 京都大学教育研究活動データベース

論文情報

【タイトル】
 Coordination chemogenetics for activation of GPCR-type glutamate receptors in brain tissue
脳組織内においてGPCR型グルタミン酸の活性化を実現する配位ケモジェネティクス法

【著者】
 小島 憲人、掛川 渉、山崎 世和、三浦 裕太、伊藤 政之、道籏 友紀子、窪田 亮、堂浦 智裕、三浦 会里子、野中 洋、水野 聖哉、高橋 智、柚﨑 通介、浜地 格、清中 茂樹

【掲載誌】Nature Communications
【DOI】10.1038/s41467-022-30828-0
【KURENAIアクセスURL】http://hdl.handle.net/2433/274474

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合成・生物化学専攻
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